Bereits während des Studiums, begann Danielle Speras Karriere im ORF als Redakteurin im Ressort Außenpolitik der Zeit im Bild 2. Von 1980-1983 war sie redaktionelle Mitarbeiterin in der ORF-Wochenschau, ab 1984 wechselte sie als Journalistin und Reporterin in die Zeit im Bild-Redaktion. 1987 wechselte sie als Korrespondentin ins ORF-Büro in Washington.
Von 1988-2010 moderierte Danielle Spera diverse Sendungsformate, vorrangig die Zeit im Bild, die Sendung „Brennpunkt, sowie fallweise die Zeit im Bild 2 sowie das Weltjournal. 1991 und 2007 wurde sie in der Kategorie beliebteste Moderatorin mit der ROMY ausgezeichnet. 2010 stellte sich Danielle Spera einer neuen Herausforderung als Direktorin des Jüdischen Museums Wien. In dieser neuen Position konnte sie das Jüdische Museum Wien zu einer international angesehenen Institution weiterentwickeln.
Neben den umfangreichen Aufgaben als Direktorin, war Danielle Spera von 2013-2019 Präsidentin von ICOM Österreich und seit 2019 Vizepräsidentin.
Den Journalismus hat Danielle Spera dennoch nicht ganz hinter sich gelassen, seit 2000 ist sie Autorin der jüdischen Zeitung NU und seit 2018 dessen Herausgeberin. 2017 erhielt sie das österreichische Ehrenkreuz für Wissenschaft und Kunst I. Klasse.